Talidomidilääketieteellinen yhdiste

Talidomidi, lääketieteessä käytettävä yhdiste, jota alun perin käytettiin rauhoittavana aineena ja antiemeettisenä aineena, kunnes havaitseminen, että se aiheutti vakavia sikiön epämuodostumia. Talidomidi kehitettiin Länsi-Saksassa 1950-luvun puolivälissä, ja sen havaittiin aiheuttavan uneliaisuutta ja unta. Lääke näytti olevan epätavallisen turvallinen, sillä sillä on vain vähän sivuvaikutuksia ja vähäinen toksisuus tai ei ollenkaan, jopa suurilla annoksilla. Lisätestaus paljasti, että talidomidi sopi erityisen hyvin pahoinvoinnin ja muiden aamuhajoamiseen liittyvien oireiden lievittämiseen raskaana olevilla naisilla. Lääkkeen mahdollisesti haitallisia vaikutuksia tiettyjen nisäkkäiden sikiöihin ei tunnistettu testien aikana.

Teratogeeniset vaikutukset

Talidomidi tuli markkinoille aamutaudin hoitamisena yli 40 maassa vuodesta 1958. Sen havaittiin olevan pian teratogeenisia - aiheuttaen vakavia epämuodostumia vastasyntyneille, jotka syntyivät äideistä, jotka olivat käyttäneet lääkettä varhaisen raskauden aikana. Näihin sisältyi phocomelia (”tiivistejäsenet”, joissa käsivarsien ja jalkojen pitkät luut eivät kehitty) ja muut muodonmuutokset, kuten ulkokorvan puuttuminen tai epämuodostumat, silmän fuusiovauriot ja silmän normaalien aukkojen puuttuminen. Ruoansulatuskanava. Sikiöt ovat alttiita lääkkeen vaikutuksille vain 27–40 vuorokautta hedelmöityksen jälkeen, mutta lääke kuitenkin aiheutti epämuodostumia arviolta 5 000–10 000 vauvalla. Kun nämä vaikutukset tulivat tietoon, talidomidi vietiin markkinoilta vuosina 1961–62. Yhdysvalloissa elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) oli hyväksynyt talidomidin hitaasti, joten sitä ei koskaan jaettu siellä kliiniseen käyttöön.

Monien vuosien ajan mekanismia, jolla talidomidi aiheutti ihmisissä syntymävaurioita, ei ollut täysin ymmärretty. 1950-luvun lopulla lääkärit ja farmakologit epäilivät vähän, että talidomidi voisi aiheuttaa sikiön muodonmuutoksia. Asiaa monimutkaisti myös se, että talidomidi on haitallista vain tietyinä aikoina ihmisen sikiön kehityksessä. 1990-luvulla tutkijat havaitsivat, että talidomidi oli voimakas angiogeneesin (verisuonten muodostumisen) estäjä. 2000-luvun alkupuolella tutkijat, jotka tutkivat talidomidin vaikutuksia raajojen kehitykseen poikasten alkioissa, osoittivat, että lääkkeen angiogeneesin esto vaikutti raajojen epämuodostumiin sikiön kehityksen aikana. He havaitsivat myös, että alkioiden altistuminen talidomidille johti väliaikaiseen verisuonten kehityksen estämiseen kehittyvän poikasen tietyissä kudoksissa, mutta aiheutti pysyvän verisuonten menetyksen muissa kudoksissa. Alkojen kuolleisuus vai selviytyminen raajojen vaurioilla riippui ensisijaisesti lääkkeen altistumisen ajoituksesta. Kudosselektiivisyyden ja lääkkeen antamisen ajankohdan epäiltiin olevan taustalla olevia tekijöitä, jotka aiheuttavat epämuodostuman vaihtelua ja laajuutta ihmisillä, jotka syntyivät talidomidiin liittyvillä raajavajeilla 1950-luvun lopulla ja 1960-luvun alkupuolella.

Talidomidi sitoutuu proteiiniksi, joka tunnetaan nimellä cereblon, joka on normaalisti aktiivinen alkion kehityksen aikana. Vaikka pikkuaivojen tarkkaa roolia kehityksessä ei tunneta hyvin, tutkimukset ovat osoittaneet, että sen sitoutuminen talidomidiin johtaa epänormaaliin epiteen ja raajojen kehitykseen seeprakaloissa ja kanan alkioissa. On epäselvää, toimivatko lääkkeen angiogeneesiä estävät vaikutukset ja sen sitoutuminen aivohalvaimeen yhdessä raajojen vikojen tuottamiseen.